肿瘤免疫治疗是一种通过利用患者自身免疫系统来引起抗肿瘤响应的有效方法，近年来引起了人们的极大关注。然而，由于肿瘤细胞的恶性增殖而建立的异常代谢环境对免疫细胞活性产生了多种不利影响。其中，乳酸（LA）的大量分泌是肿瘤代谢重新编程的直接表现之一，不但可以启动肿瘤的转移扩散，直接损害免疫细胞的功能，还会引发各种免疫相关的不良事件。幸运的是，目前已发展了几种针对单羧酸转运体（MCTs）的策略，以进行LA代谢调节。然而，通过小分子抑制剂阻断LA外流后，细胞内残存的LA会为肿瘤复发提供潜在的能量供应；并且抑制LA摄取将刺激其他营养的东西（例如葡萄糖）的代谢，这也会促进肿瘤细胞的增殖。因此，同时实现肿瘤细胞抑制LA外排并减少其含量是非常必要的。

  基于近红外（NIR）光的光学疗法因具有微创、深度穿透和时空可控的性质，在临床转化应用中具有强大的优势。其中，光热疗法（PTT）还可以能够激活免疫反应并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），协同增强免疫疗效。然而，传统PTT引发的热效应彻底消融肿瘤会损伤周围正常组织。因此，人们针对低温PTT做出了很多努力，但其功效常常受到热休克蛋白（HSP）自我保护机制的影响，HSP又是由肿瘤细胞高代谢活性产生的过量ATP提供能量的。因此，阻断能量供应能轻松实现同时下调HSP并改善免疫抑制肿瘤微环境（TME）。

  基于半导体纳米材料的光催化疗法（PCT）是光学疗法的另一种主要方式，它通过在肿瘤部位精确产生活性氧（ROS）、自由基或气体来根除癌细胞。特别地，光催化产生的氢气（H2）的生物安全性和异质性使其作为肿瘤治疗的“绿色”治疗剂。一般来说，还原性H2具有选择性抗氧化性，即与TME中的羟基自由基(·OH)特异性反应，从而破坏氧化还原稳态并诱导氧化还原应激。一些研究工作也证明了H2可以激活某些凋亡信号通路导致线粒体损伤，进而下调肿瘤细胞中的能量和ATP水平，甚至引发系统性免疫反应。但对于正常细胞来说，H2的特定抗氧化特性可保护其他种类的ROS并保护细胞免受氧化损伤。此外，光催化氢疗法可以克服传统氢疗法无目的地扩散和不可控释放的缺点，从而为肿瘤治疗提供可行的策略。然而，这样的形式目前还处于起步阶段，其疗效常常因光催化效率差而受到阻碍。

  在此，长春应化所林君/马平安团队在Adv.Mater.上发表研究论文（DOI: 10.1002/adma.202308774），设计了一种具有特定蛋黄壳结构的CoP/NiCoP异质结材料，并负载MCT4抑制剂氟伐他汀钠（Flu），形成F）免疫佐剂。

  图1.（A）CNCPF的合成过程。B）CNCPF通过LA代谢干预增强近红外激活免疫疗法和级联光疗。（来源：Adv.Mater.）

  在808 nm激光激发下，CNCP异质结不仅表现出优异的光热性能，而且还表现出高效的ROS和H2生成光催化能力。升高的温度会将Flu在肿瘤位置释放，这可以轻松又有效阻断癌细胞的LA外流，并迫使产生的LA保留在细胞内。随后，细胞内积累的LA会作为作为光催化产氢过程中的空穴牺牲剂被消耗，同时肿瘤细胞中光催化效率会特异性增强。因此，光催化产生的ROS和H2通过诱导严重的线粒体功能障碍，共同限制合成HSP所需的ATP产生，以此来实现有效的温和PTT。鉴于协同的治疗作用，近红外激活的F）纳米制剂可以启动显著的ICD并相继激活多种免疫细胞，而LA的消耗有助于缓解免疫抑制性TME，达到促进免疫治疗的效果。尤其是，由于低MCT4表达以及H2和HSP启动的保护机制，CNCPF对正常细胞的影响可忽略不计。因此，该工作创新性地提出通过LA代谢干预同时增强光催化氢气治疗和逆转免疫抑制TME，并逐渐增强轻度PTT诱导的ICD，这会为开发具有更高精度和生物安全性的免疫疗法提供一种新的范例。

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