人们知道肿瘤通常能高速消耗葡萄糖，但谁爱吃糖？或许，并不是癌细胞。相反，肿瘤中的非癌细胞主要是被称为巨噬细胞的免疫细胞具有最高的葡萄糖摄取量。

  这项研究颠覆了过去100年来主流癌症代谢模型。研究人员表示，肿瘤微环境中不同的细胞根据各自代谢程序摄取不同的营养，这一发现有助于开发新的治疗方法和成像策略。4月7日，相关论文刊登于《自然》。

  论文通讯作者之一、美国范德比尔特大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell说，“我们现在知道肿瘤包括许多类型的细胞，令人惊讶的是，非癌细胞其实就是肿瘤中葡萄糖的主要消耗者。”

  “癌症代谢领域在过去的20年里发展迅猛，但它主要基于Otto Warburg在1922年发表的观察结果，即癌细胞会以非常快的速度消耗葡萄糖。”Rathmell告诉记者。

  实际上，无论癌症以何种形式进入人体，它都始于细胞水平，并通过新陈代谢疯狂生长。

  史密斯化学和生物分子工程学院教授Abe Stroock说，“癌症有着非常明显的代谢特征，这是在细胞和亚细胞层面发现的此类疾病最早的特征之一。”

  近100年前，德国生理学家、诺贝尔奖得主Warburg曾假设，肿瘤的生长是由线粒体消耗不正常的葡萄糖引起的，即使在有氧情况下也是如此。通常，健康的细胞只在缺氧的情况下消耗葡萄糖。这种癌症代谢改变现象也被称为瓦堡效应。

  实际上，当时Warburg首先推测癌症是一种代谢疾病，但随后的研究提出了基因突变是癌症根源的观点。“Warburg曾认为代谢缺陷是癌症的起源，但今天已经被推翻了。”Stroock说。

  另一方面，当癌细胞消耗葡萄糖时，它们是通过一种名为糖酵解的过程完成的，在这样的一个过程中，大量的葡萄糖被转化为乳酸。这是一种非常低效的葡萄糖使用方式与疲劳的肌肉在无氧时消耗糖相同，如果不加以控制，会导致乳酸中毒。

  Stroock小组之前使用通量平衡分析，确定了单个细胞在整个代谢过程中对营养的东西的利用，证实了瓦堡效应为肿瘤提供了生长优势，但过多谷氨酰胺并不利于肿瘤细胞生长。2018年，相关论文刊登于《公共科学图书馆计算生物学》。

  实际上，Warburg的观察结果还有另一个重要应用它是正电子发射断层扫描（PET）肿瘤成像的基础。PET使用一种放射性葡萄糖示踪剂（FDG），能基于葡萄糖代谢“点亮”癌细胞。但是FDG-PET并不总能得到临床医生期望的结果。

  “多年来，我一直好奇为什么PET扫描并不稳定？因为我研究的是肾癌，从我们对生物学的了解来看，PET应该会引起轰动，但结果并没有。”范德比尔特大学医学系主任W. Kimryn Rathmell说，“而且，Jeffrey 和我就哪些细胞在使用葡萄糖进行了多次探讨，是癌细胞还是免疫细胞？它们是如何组合在一起的？”

  方法听上去很简单：将PET示踪剂用于肿瘤小鼠，分离肿瘤，使用细胞表面标记蛋白和流式细胞术将肿瘤分成不一样的细胞，并测量细胞中的放射性。

  《中国科学报》从范德比尔特大学获悉，研究小组使用了两种不同的PET示踪剂，一种跟踪葡萄糖，一种跟踪谷氨酰胺；以及6种不同的肿瘤模型，例如结直肠癌、肾癌和乳腺癌模型。

  结果显示，在不一样的情况下，髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）摄取的葡萄糖量最高，其次是T细胞和癌细胞。相比之下，癌细胞的谷氨酰胺摄取率最高。

  此外，研究证明，某些细胞信号通路，而不是有限的营养的东西，驱动了葡萄糖和谷氨酰胺摄取的差异。

  这一发现与有关肿瘤微环境中代谢竞争的主流观点形成了对比。后者认为在这种竞争中，癌细胞“赢”了，能消耗营养的东西并抑制免疫细胞。

  “传统观点认为癌细胞吞噬了所有的葡萄糖，因此免疫细胞没有办法获得足够的葡萄糖，导致没办法发挥作用。”Madden告诉《中国科学报》，“但我们的数据表明，营养摄取并没有受到限制。相反，细胞按程序消耗某些营养的东西，而且它们自行分配了营养的东西：癌细胞摄取谷氨酰胺和脂肪酸，免疫细胞吸收葡萄糖。”

  研究人员表示，知道细胞在肿瘤微环境中使用不相同的营养的东西，有助于人们针对特定类型的细胞，研究新疗法或肿瘤成像方法。

  “我们现在有了更先进的PET放射性示踪剂，是时候考虑在病人身上测试含氟谷氨酰胺或其他营养探针了。”Kimryn Rathmell补充说，这些发现对解释FDG-PET成像结果也很重要。“我们从始至终在使用FDG-PET扫描，用它判断肿瘤反应，但它告诉我们的可能是炎症反应而不是肿瘤反应。”

  此外，该研究还是一次充满了许多活力和乐趣的合作。Rathmell说，Reinfeld和Madden 参与了每一个实验，他们还联系了自己在医学科学家培训项目中的同学，以探索其他肿瘤模型。